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利用机器学习开发个性化的癌症治疗

李明(左),滑铁卢大学计算机科学学院教授,加拿大生物信息学研究主席。Hieu Tran (右),滑铁卢大学计算机科学学院的兼职助理教授,Bioinformatics Solution Inc(BSI)的资深研究科学家。

近日,滑铁卢大学计算机科学学院的研究人员成功应用机器学习来识别肿瘤特异性抗原,这将帮助个性化癌症疫苗更准确实施。在一次专访中,研究人员为大家详细介绍了这一方法原理及应用前景。

在癌症中,细胞中的DNA发生错义突变,DNA中的单个核苷酸的替换会导致细胞中产生的不同氨基酸。Hieu Tran博士说:” 尽管这种具有突变氨基酸的肽段是由我们自身的癌细胞合成,但也会被我们的免疫系统识别为外来物。”
这种突变的多肽被称为新抗原( neoantigen),这种抗原只存在于癌细胞的表面,Hieu Tran说:“如果我们能弄清楚癌细胞上的新抗原是什么,那么我们就可以开发一种能够使用患者自己的免疫系统来攻击肿瘤的个性化癌症疫苗。”
“当一个细胞发生癌变时,人类白细胞抗原(HLA)系统会察觉。” 李明教授补充说。“HLA系统将多肽呈递到细胞表面。如果HLA系统在细胞表面呈递的是正常的多肽,我们免疫系统中的T细胞就知道这是一种自体肽并不会攻击它。T细胞只攻击具有突变多肽的细胞,也就是那些表面有新抗原的细胞。”
然而,如果用传统的方法去做,寻找这些肿瘤特异性的新抗原像是大海捞针,是非常困难的任务。但寻找新抗原对开发个性化的癌症疫苗却至关重要。

氨基酸是多肽的组成部分并最终构成蛋白质分子。通常,氨基酸是用一个字母来标记。例如,丙氨酸标记为A,精氨酸标记为R,天冬酰胺标记为N等等。一个肽段的氨基酸序列可以被看作是一个由这些字母组成的单词。
如果你熟悉自然语言处理,你很可能在写短信时看到过你的手机在猜你可能键入的下一个单词。你写‘how’,会提示‘are’,如果你输入‘are’,系统会提示‘You’。” Hieu Tran说。
“我们应用了一个相似的机器学习模型,以这个单字母氨基酸代码为基础来确定新抗原的氨基酸序列。如果我知道你的免疫多肽组——成千上万的8到12个氨基酸长度的短肽抗原被展示在细胞表面,并且一个新抗原与已存在的多肽只有一个突变位点的差异,我可以训练一个机器学习模型,通过你的正常多肽去预测突变多肽。通过使用一种递归神经网络——我们称之为DeepNovo的机器学习模型——来预测新抗原的氨基酸序列。”

研究人员下载了五名黑色素瘤(一种皮肤癌)患者的免疫多肽组数据集,然后他们用这些数据来训练、验证和测试他们的机器学习模型。
Hieu Tran说:“我们的机器学习模型将这些患者预测的免疫多肽组提高了5%到15%。我们还发现了新抗原,包括那些在以前的研究中没有报道过的T细胞应答。”
更令人印象深刻的是,机器学习模型能够实现个性化结果输出——也就是说,它为每个患者识别个性化特定的新抗原。
李教授补充说:“肿瘤免疫疗法正在迅速成为除手术、化疗和放疗外,第四种肿瘤治疗方法。每个病人都不一样,每种癌症也不一样,所以肿瘤治疗不应该对所有人都是一样的。治疗应该为患者量身定制,而这正是我们的个性化机器学习模型能帮助实现的。”


Reference:
Tran, N.H., Qiao, R., Xin, L. et al. Personalized deep learning of individual immunopeptidomes to identify neoantigens for cancer vaccines. Nat Mach Intell 2, 764–771 (2020). https://doi.org/10.1038/s42256-020-00260-4

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